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本文报告1例SEPN1-RM合并脊柱侧凸患儿于北京协和医院接受脊柱矫形融合术的诊疗过程及术后随访情况
编者按
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SEPN1基因（又称SELENON基因）负责编码硒蛋白N（SelN），由SEPN1基因突变所致的先天性肌病称为SEPN1基因相关肌病（SEPN1-RM），主要临床表现包括肌力下降、脊柱僵硬及呼吸衰竭等[1-2]。SEPN1-RM是一种极为罕见的疾病，目前总体患病率未知，全球累计报告病例不足150例[3]。本文报告1例SEPN1-RM合并脊柱侧凸患儿于北京协和医院接受脊柱矫形融合术的诊疗过程及术后随访情况，旨在加深临床医师对该病的认知，并为此类罕见病患者的围术期管理提供临床借鉴。
病例资料
患儿男性，11岁，因“脊柱侧凸3年，加重2个月”就诊于北京协和医院骨科。该患儿为足月剖宫产娩出，出生体重4.4 kg，新生儿期喂养正常，6个月龄前大运动发育正常，此后运动发育逐渐落后于同龄人，18个月可独立行走，但走路不稳，易跌倒，下蹲后起立困难，无法正常跑步。患儿8岁时因咳嗽、喘憋就诊于当地医院，被诊断为咳嗽变异性哮喘，伴严重低氧血症及二氧化碳潴留，予以药物及机械通气等对症治疗后好转，同时被诊断为睡眠呼吸暂停低通气综合征，夜间使用呼吸机辅助通气治疗。同年发现患儿双肩不等高，X线片提示脊柱侧凸，未予治疗。近期发现患儿胸腰段脊柱畸形较前加重，考虑侧凸进展迅速，且有手术指征，故收住院并拟行脊柱矫形手术。
入院时患儿身高153 cm，体重56 kg，双下肢不对称，右下肢拖步，呈摇摆步态，腰部前倾，胸腰段左侧凸畸形，右侧髂嵴较左侧高约2 cm，可见剃刀背，脊柱前屈活动受限，肘关节屈曲挛缩，指关节轻度过伸，膝外翻。此外，四肢肌力降低（双下肢近端肌力2~3级，远端肌力3~4级），双上肢近端肌力3级，远端肌力4级。四肢浅感觉减退，腱反射未引出，Babinski征阴性。
➤辅助检查
全脊柱正侧位X线片示脊柱侧凸，胸腰段左侧凸，Cobb角为51°（图1A、1B）。
图1 患儿术前影像学资料
A.全脊柱正位X线片；B.全脊柱侧位X线片
全血细胞分析、凝血功能基本正常。
生化检测：肌酸激酶为207 U/L（↑），其余指标基本正常。
血气分析（吸氧浓度为21.0%）：pH值为7.34，动脉血二氧化碳分压为50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa，↑），动脉血氧分压为90 mm Hg，血浆碳酸氢根浓度为26.0 mmol/L，血浆乳酸浓度为2.0 mmol/L，标准碱剩余值为0.9 mmol/L。
肺功能检查：第1秒用力呼气容积（FEV1）为0.99 L，FEV1占预计值的百分比为41.0%；用力肺活量（FVC）为1.02 L，FVC占预计值的百分比为36.0%；第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值（FEV1/FVC）为96.7%，FEV1/FVC占预计值的百分比为115.0%；采用单次呼吸法测定的肺一氧化碳弥散量（DLCO-SB）占预计值的百分比为64.0%，提示患儿存在限制性通气功能障碍伴弥散功能减低。
睡眠呼吸监测：佩戴呼吸机后，睡眠呼吸暂停低通气指数为0次/h，平均血氧饱和度为99.4%，最低血氧饱和度为97.0%，心电图基本正常。
超声心动图示，心脏结构及功能未见明显异常，左心室射血分数为71.0%。肌电图可疑肌源性损害。神经传导速度检测示，上下肢运动波减低。
双大腿磁共振成像（MRI）结果示，双侧大腿肌肉变薄、多发脂肪浸润；颈椎、胸椎、腰椎MRI结果示，颈椎生理曲度变直，胸椎、腰椎侧弯，椎旁肌、股外侧肌多发脂肪浸润（图1C、1D）。
图1 患儿术前影像学资料
C. 腰椎MRI（箭头所指为脂肪浸润的椎旁肌）；Ｄ. 双大腿MRI（箭头所指为脂肪浸润的股外侧肌）
➤基因检测
获得患儿父母知情同意后，采集患儿及其父母外周静脉血兴盛网，行家系全外显子测序，并应用Sanger测序对疑似致病突变位点进行验证。全外显子测序结果示，患儿存在SEPN1基因复合杂合突变。突变1来源于其母亲的移码突变：c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81），位于1号外显子；突变2来源于其父亲的无义突变：c.921G＞A（p.Trp307*），位于7号外显子（图2）。
图2 患儿及其父母SEPN1基因 Sanger测序图
A.患儿父亲Sanger测序：外显子1无突变，外显子7存在杂合无义突变c.921G＞A（p.Trp307*）；B.患儿母亲Sanger测序：外显子1存在杂合插入突变c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81），外显子7无突变；C.患儿Sanger测序：为SEPN1基因的复合杂合突变，其中外显子1存在杂合插入突变c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81），外显子7存在杂合无义突变c.921G＞A（p.Trp307*）
根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）的意见，两个突变的生物学致病等级均可能致病[4]，且该突变此前未见报道，为新发突变位点。该患儿SEPN1基因的复合杂合突变遗传自父母，父母各携带其中1个杂合突变，符合先证者及其家系成员表型与基因型的遗传学共分离规律。
根据患儿病史、家族史、临床表现、体格检查、辅助检查及基因检测结果，患儿被确诊为SEPN1-RM合并脊柱侧凸。完善术前检查后，根据儿科、呼吸与危重症医学科、神经科、麻醉科、重症医学科等多学科会诊意见，术前继续应用呼吸机治疗，并加强呼吸功能锻炼。围术期加用异丙托溴铵及沙丁胺醇雾化吸入治疗。全身麻醉下行后路脊柱矫形、内固定术、植骨融合术（T7~L5）及股四头肌/椎旁肌活检，手术时间为290 min，术中出血量约1000 mL，自体血回输420 mL，输注异体同型红细胞悬液2个单位，血浆400 mL。术后返回重症医学科继续治疗。动脉血气分析复查未见低氧血症或二氧化碳潴留，当日转回骨科病房，继续接受夜间无创呼吸机通气治疗。患儿术后恢复进程顺利，复查全脊柱正、侧位X线片示矫形效果满意，Cobb角矫正至9°（图3），于术后第7天出院。肌肉活检病理学检查示慢性肌源性损害（图4）。
图3 患儿术后X线影像
A.全脊柱正位X线片；B.全脊柱侧位X线片
图4 患儿肌肉活检病理检查结果
A.椎旁肌苏木精-伊红染色（×100）：肌纤维大小轻度不等，无变性、坏死及吞噬，肌内膜和束膜结缔组织增生；B.椎旁肌ATP酶染色（×100）：肌纤维类型不均，Ⅰ型肌纤维占绝对优势；C.股四头肌苏木精-伊红染色（×100）：肌纤维大小明显不等，部分肌纤维重度萎缩或肥大，个别肥大肌纤维呈漩涡状改变；肌内膜和束膜结缔组织明显增生；D.股四头肌ATP酶染色（×100）：Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维比例和分布大致正常
➤随访情况
患儿恢复良好，术后未发生上呼吸道及肺部感染，继续接受夜间无创呼吸机辅助通气治疗，步行500 m后出现气短症状。术后6个月返院复查，结果显示一般情况良好，患儿身高为163 cm，体重为65 kg。全脊柱正、侧位X线片显示矫形维持效果满意，Cobb角为8°。肺功能结果显示，FEV1为1.22 L，占预计值的百分比为39.0%；FVC为1.23 L，占预计值的百分比为33.0%；FEV1/FVC为99.1%，占预计值的百分比为118.0%；DLCO-SB占预计值的百分比为87.0%，提示仍存在限制性通气功能障碍伴弥散功能减低。
硒是人体必需的微量元素，具有重要的生理功能。硒蛋白是一类含有微量元素硒的蛋白质，硒以硒代半胱氨酸的形式存在于其中，并发挥抗氧化防御、甲状腺激素代谢、免疫功能以及DNA合成和修复等关键作用[5-6]。目前已在人体内发现25种硒蛋白，其中由SEPN1编码的SelN是目前唯一确定与人类遗传疾病相关的硒蛋白[7]。
SelN是一种内质网糖蛋白，具有潜在的钙结合EF手模体和含硒代半胱氨酸的结构域，其还原酶活性在基于氧化还原的钙稳态、针对氧化和内质网应激的细胞保护以及促进肌肉组织再生中均发挥关键作用[8]。
SEPN1基因突变最先见于脊柱强直型肌营养不良，随后又发现其与多微小轴空病、先天性肌纤维类型不均以及伴有马洛里小体样包涵体的结蛋白相关肌病相关[1,9-10]。这些临床疾病均为常染色体隐性遗传病，具有相似的临床和分子特征，因此逐渐被认为是同一类疾病，并被命名为SEPN1-RM[2]。
复习相关文献发现，SEPN1-RM常起病隐匿，进展缓慢，病程早期缺乏特异性表现，常被忽视。由于该病较为罕见，目前缺乏对此类患者系统性、全生命周期的随访。超过70%的患者在新生儿期至婴儿期发病，极大程度影响粗大运动发育[11]。
在肌无力方面，该病的突出表现为轴向和近端肌肉无力，同时由于膈肌受累，发病早期即可出现以睡眠相关为突出表现的呼吸功能损害[12-13]。目前所有已报道的病例均会出现呼吸衰竭，但呼吸衰竭程度与肢体无力程度明显不成比例，约80%的患者10岁左右独立行走时即表现出呼吸衰竭，并需机械通气辅助治疗[3,14]。
在关节方面，约20%的患者表现为远端关节过度松弛并伴肌肉挛缩，例如手过度松弛伴手指屈肌挛缩。80%以上的患者可合并脊柱侧凸，与其他类型脊柱侧凸不同，SEPN1-RM脊柱畸形突出表现为以脊柱屈曲受限为主要特点的脊柱僵硬[14-15]。
在治疗方面，约13%的患者选择配戴支具行保守治疗，约40%接受手术治疗，接受手术治疗的平均年龄为13.6岁[16]。尽管目前尚缺乏此类患者平均存活时间的报道，但普遍认为呼吸肌无力导致的呼吸衰竭是影响预期寿命的重要因素[3]。
目前，尚无针对SEPN1-RM的治愈方法，临床以对症支持治疗为主。脊柱矫形内固定术可改善脊柱及胸廓畸形，加强脊柱力量支撑，有助于保留呼吸功能，延缓呼吸衰竭进展，进而延长预期寿命。对于存在呼吸功能受累的患者，尽管侧凸矫形术形成的创伤可导致术后短期肺功能下降，但对远期呼吸功能的保留有积极影响，被视为可行的治疗手段之一[3]。
本例患儿的临床表现与SEPN1-RM的典型特征相符，自幼即表现出肌力差的症状，但未引起重视。随着病情进展，患儿出现哮喘、呼吸衰竭及睡眠呼吸暂停低通气综合征，并逐渐加重，伴随脊柱屈曲受限的脊柱侧凸。针对呼吸功能不全，已予患儿夜间无创通气支持，以避免二氧化碳蓄积。鉴于患儿脊柱畸形进展迅速，保守治疗存在呼吸功能进一步恶化的风险，故经充分术前评估和准备后行脊柱侧凸矫形融合术。
该病例属于神经肌肉性脊柱侧凸，手术难度大，根据既往报道，此病围术期及远期并发症发生率均高于特发性脊柱侧凸，常见的围术期并发症包括大量出血、感染以及呼吸系统相关并发症等；远期随访则可见内固定失败、迟发感染等[17]。为降低内固定失败风险，本例患儿选择了较为保守的融合范围，以稳定椎作为近端及远端的固定椎。同时，采用多棒矫形以提升局部矫形力量，避免高级别截骨可能引发的大量失血及神经系统并发症。
对于SEPN1-RM这种罕见疾病而言，目前报告的携带相同基因突变的患者数量较少，尚不足以建立明确的基因型-表型关联。已报告的病例均表现为常染色体隐性遗传，所有接受检测的先证者其父母均为健康杂合子携带者，约60%的先证者携带纯合突变，其余为复合杂合突变。位于1号外显子的纯合突变（如c.-19_73del和c.1A＞G）见于表型最严重的患者中，预测这些突变可导致蛋白翻译功能完全丧失[3]。
此外，同时携带2个位于任何外显子中且预计导致蛋白翻译缺失（如起始密码子缺失或无义突变）的纯合或复合杂合突变患者，同样表现出更严重的表型[3]。本例患者携带SEPN1基因的复合杂合突变，其中包括位于1号外显子的10个碱基重复插入导致的移码突变［c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81）］，可导致该外显子后续氨基酸序列全部改变；而位于7号外显子的无义突变［c.921G＞A（p.Trp307*）］则可导致后续蛋白翻译终止。二者均为可导致蛋白功能缺失的突变兴盛网，因此患儿表型较为严重。虽术后1年肺功能复查结果示，其侧凸矫形术后呼吸功能得到较好保留，但后续仍需密切随访，警惕呼吸衰竭及肌无力症状加剧。
该病例的围术期管理面临诸多挑战，需采取精细且全面的策略进行应对，具体措施如下：
1、呼吸衰竭：患儿突出表现为与全身情况不相衬的严重限制性通气功能障碍。与特发性、先天性脊柱侧凸不同，SEPN1-RM可致呼吸肌病变，尤其是导致膈肌受累，严重影响患者呼吸功能。同时，全身不同程度肌纤维化、肌肉关节挛缩以及脊柱畸形共同作用，可进一步加剧呼吸功能障碍。严重肺通气功能障碍（FVC＜40%）虽不是脊柱畸形手术麻醉的绝对禁忌证，但与术后并发症发生率的增高密切相关。因此，对于SEPN1-RM患者的围术期呼吸管理需给予特别关注[18]。术前应采取无创通气纠正二氧化碳潴留，并积极进行呼吸功能锻炼；术中实施保护性通气策略，密切关注呼气末二氧化碳浓度、二氧化碳分压及氧分压，确保有效通气的同时，避免发生气压伤；术后转入ICU进行密切监护，待麻醉药物完全代谢、自主呼吸完全恢复、充分痰液引流后拔除气管导管，并进行序贯无创通气治疗。
2、循环及容量：先天性肌病患者可同时合并心肌损伤，应特别关注其循环及容量管理。例如，DMD基因缺失引起的Duchenne型肌营养不良患者多伴有不同程度心肌损伤；TTN基因突变引起的肌联蛋白相关肌病与扩张性心肌病相关；FLNC基因突变导致的肌原纤维肌病则与肥厚性心肌病相关[19-21]。此外，已有SEPN1-RM患者合并心肌损害的病例报告，但由于总体报告病例数量有限，目前尚无法确切了解心肌病变在此类患者中的发生率[22-23]。本例患儿术前心脏检查虽未见明显异常，但鉴于脊柱侧凸矫形术范围较大，加之椎旁肌肉纤维化、脊柱僵硬等因素，使术中剥离、显露、矫形等操作均较特发性脊柱侧凸复杂和困难，预计手术时间较长、出血量较多。因此，术中行桡动脉置管行有创动脉血压监测，并采用目标导向液体治疗，使术中平均动脉压应维持于70~80 mm Hg，血红蛋白水平≥100 g/L。
3、麻醉药物选择：本例患儿麻醉管理应考虑恶性高热风险。恶性高热是当易感个体应用卤化吸入麻醉剂或琥珀胆碱后临床表现为代谢亢进危象的一类疾病[24]。尽管经典的恶性高热是由RYR-1基因突变所致的先天性肌病引发，但仍有包括SEPN1在内的多种其他先天性肌病相关基因被认为与恶性高热易感性相关。例如，多微小轴空病和先天性肌纤维类型不均除常见于SEPN1-RM患者外，亦见于RYR-1基因突变患者[25]。因此，对于本例患者仍应警惕恶性高热发生，围术期应避免应用诱发药物。同时，脊柱矫形术中需行神经电生理监测，应避免选择对监测信号干扰的麻醉药物，故本例患儿选择全凭静脉麻醉完成手术。
综上所述，SEPN1-RM是一类极其罕见的先天性肌病，虽总体病程进展缓慢，但常伴随多系统受累，其特征性的早发、呼吸衰竭、脊柱僵硬及畸形严重威胁患者健康，并为治疗带来巨大挑战。对于当前尚无有效治愈方法的罕见病，治疗方案，特别是围术期管理方案的制订应以现有证据为基础，同时综合考虑患者临床表现、辅助检查结果，充分理解其疾病特征和潜在的病理生理改变。在此基础上，加强综合评估，推动多学科团队协作，以实现精细化、个体化的管理，确保患者围术期安全。
注：本研究发表已征得患儿家属知情同意。
作者简介
北京协和医院
陈唯韫
麻醉科主任助理，副主任医师，硕士生导师。北京协和医院麻醉科合理用血亚专业组组长。擅长 : 围术期血液保护，疑难危重患者的麻醉，特别是重症脊柱畸形患者的手术麻醉及困难气道处理。
通信作者
北京协和医院
梁锦前
骨科副主任医师，副教授，硕士生导师。中国中西结合医学会脊柱分会青年委员会副主任委员，SICOT中国部秘书，北京市中西结合医学会脊柱分会青年委员，中国医疗保健国际交流促进会脊柱侧凸研究会成人脊柱畸形组委员，中国医药教育学会脊柱畸形组委员兼秘书，白求恩基金会骨科基层医生教育委员会秘书。擅长 : 各种复杂的脊柱侧弯（包括先天性脊柱侧弯，神经肌肉型脊柱侧弯，神经纤维瘤病合并脊柱侧弯等），颈椎病，颈椎管狭窄，胸椎管狭窄，腰椎间盘突出，腰椎管狭窄，腰椎滑脱，脊柱肿瘤，脊柱骨折等。
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本文来源：协和医学杂志
责任编辑： 老豆芽
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